综述：电纺微/纳米纤维膜的制备及其在再生医学上的应用

因为人体绝大多数组织器官再生能力有限，在医疗水平低下的时代，大面积创口或内出血往往是令医者束手无策的存在。现如今，全身多种药物的协同作用在再生医学中的促进机体自我修复与再生领域应用广泛，能在抑制组织损伤后可能发生的细菌感染的同时促进组织再生。但全身给药这种方式所造成的药物浪费，换药频繁和高副作用依然是不可忽视的问题。
 

近日，由广东工业大学生物医药学院汤亚东副教授团队发表的题为《Multidrug-loaded electrospun micro/nanofibrous membranes: Fabrication strategies, release behaviors and applications in regenerative medicine》的综述将电纺微/纳米纤维膜这种局部药物递送系统的制备及其在再生医学上的应用带到了我们面前。

图1 负载多种药物的静电纺纤维膜的制备及其在再生医学的应用
 

与全身给药相比，局部给药可以在目标区域精准递送药物以提高药物利用率，从而在减少药物使用量的同时降低副作用和减少换药次数。此外，在静电纺丝技术加持下的纤维膜能通过调整不同的静电纺丝策略调节纤维膜的结构和药物负载的位置，从而实现负载药物的持续和程序化释放。本综述介绍了的可用于制作多重载药纤维膜的静电纺丝策略如下：

① 混合静电纺丝：将多种药物和聚合物溶解在同一种溶剂中形成均匀溶液，然后通过静电纺丝制备纤维膜，是将多种药物负载进纤维膜中最简单的方法。其中聚合物的组成、分子量、亲水性和降解速率，药物的分子量、结晶度和溶解度等都可能影响药物的释放行为，且采用该方法所制备的纤维膜往往存在药物爆释的问题。

② 二级载体静电纺丝：首先将药物负载到介孔二氧化硅纳米粒子、胶束、囊泡、微球等二级载体中，接着与聚合物溶液混合进行静电纺丝。大多数情况下，先在二级载体中负载一种药物，再在聚合物中负载另外一种药物，可以将亲疏水性质不同的药物同时负载于纤维膜当中。由于药物需要先从二级载体中释放出来，然后再扩散至纤维外部，因此能够在很大程度上减轻药物的爆释，在延缓药物释放方面具有巨大潜力。

图2 二级载体静电纺丝制备多重载药EFMs的示意图

(A) ALN@MSNs制备和静电纺工艺示意图。(B) 二级载体静电纺丝制备姜黄胶束/负载阿霉素的EFMs的示意图。(C) PLGA/DOX@MSNs & HCPT@HANPs EFMs制备示意图。

③ 同轴静电纺丝：通过使用同轴针头，可以同时输送两种不同的流体，从而形成具有芯-壳结构的纳米纤维。同轴静电纺丝可通过将多种药物同时包裹在芯层，既能够保护其生物活性，又可实现药物缓释。此外，药物也可以分别被负载于芯层和壳层，从而实现不同药物的程序化释放，从而与组织修复的各个阶段的需求相匹配。

图3 同轴静电纺丝制备多重载药EFMs的示意图

(A) 1)含有NAR和MNA的同轴静电纺丝PLGA/PVP纤维的形态。2) 芯-壳纤维中NAR和MNA的累积释放。(B) 1)含有苯妥英钠和溶菌酶的芯-壳纤维的制备工艺示意图。右边的图显示PBS浸泡前后纳米纤维的微观形貌。2)溶菌酶和苯妥英素在芯-壳纤维中的累积释放。(C) 1) FGF18负载MBNs和包含FGF18负载MBNs和FGF2的核壳纤维的制作示意图。2)添加或不添加MBNs时，细胞色素C从芯-壳纤维中累积释放谱。(D) 1) 芯层含有肝素，壳层含有丹酚酸b -单分散二氧化硅的芯-壳纤维的制备工艺。2)丹酚酸B和肝素在EFMs中的累积释放谱。

④ 乳液静电纺丝：与同轴静电纺丝相比，乳液静电纺丝只需要用到一个注射泵和单轴针头，就可以获得具有芯-壳结构的纳米纤维，可保护生物活性物质和实现药物缓释。与同轴静电纺丝相似，在乳液静电纺丝中，由于负载在壳层中的药物具有更短的扩散路径，因此比负载在芯层中的药物释放更快。此外，药物也可以同时被负载在芯层的位置。

图4 乳液静电纺丝制备多重载药EFMs的示意图

(A) 1)含肝素和VEGF的PLCL EFMs中肝素释放曲线。2)含肝素和VEGF的PLCL EFMs中VEGF的释放曲线。(B) 1)乳液静电纺丝法制备HCPT和TP共载EFMs的原理图，以及TP和HCPT抗肝癌的协同机制。2) HCPT累积释放。3) TP累积释放。

⑤ 多层静电纺丝：首先在收集器上收集一种电纺纤维膜，然后在第一层纤维膜表面再收集另一种纤维膜。通过连续的静电纺丝，可以制备同时负载亲水性和疏水性药物的多层纤维膜，并且可以通过改变每一层的厚度来控制不同药物的释放行为。

图5 多层静电纺丝制备多重载药EFMs的示意图

(A)可编程释放二氯乙酸钠和奥沙利铂的双层载药多层EFMs示意图。(B)二氯乙酸钠和奥沙利铂的释放行为。

⑥ 共轭静电纺丝：将两种纺丝溶液同时进行静电纺丝，并沉积在收集器上以形成复合纤维膜。通过共轭静电纺丝，性质不同的聚合物和药物可以结合至同一复合膜中，从而有助于提高膜材料的机械强度、亲水性和生物活性。

除了上述的静电纺丝制备方法外，还可以通过不同静电纺丝技术的结合，如二次载体静电纺丝和共静电纺丝的结合，来制备多药物的静电纺丝。静电纺丝可与其他制备技术相结合，如共混静电纺丝与表面物理吸附相结合、共混静电纺丝与原位组装相结合、同轴静电纺丝与逐层组装(LBL)相结合。通过不同制备工艺的适当组合，也可以设计出药物的释放谱。本综述内也列表总结了不同静电纺丝技术组合的多重载药EFMs。

图6 不同静电纺丝技术的结合制备多重载药EFMs的示意图

鉴于多重载药电纺多重载药纤维膜在再生医学领域表现出的巨大潜力。近年来，静电纺丝技术在再生医学领域被广泛研究与应用。例如,创伤修复、骨骼再生、血管组织工程、神经再生、牙周再生和预防术后组织粘连等。该综述进一步详细概述了多重载药电纺纤维膜在以上不同再生医学领域中的应用进展，特别指出了不同应用方向对药物种类和释放行为的要求。

总的来说，多重载药电纺微/纳纤维膜在组织工程和再生医学领域展现出了广阔的应用前景。其依托的静电纺丝技术又一次展现出了它在多领域创造新价值的巨大潜力。也期待静电纺丝技术今后能在更多行业发光发热，为更多产业创造价值！
 

参考文献：
Xl A , Han W B , Jb B , et al. Multidrug-loaded electrospun micro/nanofibrous membranes: Fabrication strategies, release behaviors and applications in regenerative medicine[J]. Journal of Controlled Release, 2020, 330.
 

综述链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.11.036

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