【育儿】美食药局：限制将可待因和曲马多用于12岁以下儿童患者

日前，国家食品药品监督管理局发布了美国食品药品监督管理局的消息，称可待因和曲马多限用于12岁以下儿童，不建议哺乳期妇女使用含有可待因和曲马多的药物。

以下是原文:

1。背景资料

可待因和曲马多是阿片类麻醉剂。可待因可用于治疗轻中度疼痛和缓解咳嗽。可待因通常与其他药物(如对乙酰氨基酚)联合作为治疗疼痛的处方药，也经常与其他药物联合作为治疗咳嗽和感冒的处方药或非处方药。曲马多是处方药，仅批准用于治疗成人中度和重度疼痛。然而，数据显示，尽管曲马多尚未被批准用于儿童和青少年，但儿童和青少年中仍存在吸毒现象。

2013年初，美国食品和药物管理局在可待因说明书中增加了黑匣子警告，禁止任何年龄的儿童在扁桃体和/或腺样体切除术后使用可待因进行疼痛治疗。2015年7月和2015年9月，fda两次发布药物安全通讯，警告可待因和曲马多的使用可能会对代谢过快的儿童造成严重的呼吸问题。Fda持续评估这一风险，并在2015年12月的fda咨询委员会会议上讨论了与可待因相关的安全问题。

2。数据汇总

根据美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)1969年至2015年5月的数据检索结果，全球范围内使用可待因药物的18岁以下儿童中确诊64例呼吸抑制，其中12岁以下儿童50例。报告病例中最常用的含可待因药物是用于治疗疼痛的对乙酰氨基酚和可待因复方制剂、用于治疗咳嗽和感冒的异丙嗪和可待因复方制剂(含或不含去氧肾上腺素)。用于儿童呼吸抑制的药物数量从1到18不等(中位数为5)。64例中，死亡24例，其中21例为12岁以下儿童。死亡儿童使用药物的原因包括扁桃体和/或腺样体切除术后疼痛、其他术后疼痛、全身疼痛、喉咙痛或脓毒性咽喉炎、咳嗽和感冒。64例中有10例报告了细胞色素p450同工酶(cyp2d6)基因型，其中7例为超快代谢型，5例死亡。其余3例为快速代谢型，1例死亡。可待因在cyp2d6底物的超快速代谢中可迅速转化为高危险浓度的吗啡(可待因的活性代谢产物)，引起呼吸抑制，威胁生命或导致死亡。64例中，15例报告了可待因或吗啡的血药浓度，其中13例超过治疗浓度范围，2例在治疗浓度范围内。一名血药浓度在治疗浓度范围内的儿童，在扁桃体和腺样体切除术后使用含可待因的药物治疗疼痛后死亡。

根据1969年至2016年3月faers数据库检索结果，全球范围内使用曲马多的18岁以下儿童中确诊呼吸抑制9例，死亡3例。除了一名接受曲马多治疗数天的15岁患者外，呼吸抑制发生在给药后的前24小时内。3例死亡均发生在美国境外，死亡儿童均小于6岁。3例患者血清曲马多浓度升高。这些儿童接受曲马多的原因是扁桃体切除术后疼痛、马蹄内翻足后疼痛和发烧。曲马多口服液用于所有3名死亡患者，但在美国没有。法国一名5岁儿童，cyp2d6代谢亢进，扁桃体切除术后当晚给予一剂曲马多，第二天早上进行阿片类药物中毒治疗，随后痊愈。尿样显示代谢物浓度增加。通过cyp2d6基因分型，发现这三个功能基因与超快代谢型一致。美国一名6岁非致命病例接受了曲马多治疗手足神经病变。患者服用三剂曲马多后出现呼吸抑制和无反应，服用两剂纳洛酮后完全恢复。其他4例非致命病例为青少年，其中2例来自美国。这些病人患有肌肉骨骼疼痛或坐骨神经痛。在使用一剂或多剂曲马多后，他们出现无反应或嗜睡，这需要药物干预。

可待因及其活性代谢物吗啡可以存在于母乳中。文献检索发现大量哺乳期使用可待因后出现呼吸抑制和镇静的报道，尤其是cyp2d6超快代谢基因型的母亲，并报道1例婴儿死亡。在这份死亡报告中，婴儿的母亲是cyp2d6超高代谢型，这可能导致婴儿因母乳中吗啡浓度高而死亡。在比较母乳喂养婴儿嗜睡的研究中，使用可待因和对乙酰氨基酚复方制剂的母亲比单独使用对乙酰氨基酚的母亲更嗜睡。这些婴儿的一些母亲是cyp2d6的超高速代谢者。可待因代谢亢进的母亲可达到高于预期的血清吗啡浓度，并可能增加母乳中吗啡的浓度，危及婴儿。对于可待因代谢正常的女性，乳汁中分泌的可待因含量较低，且呈剂量依赖性。根据妊娠和哺乳用药指南，曲马多及其药理活性代谢物(o-去甲基曲马多)可通过乳汁分泌。100mg的平均绝对生物利用度为75%。因此，服用推荐剂量的药物后，牛奶中产生的药物量可能会超过上述报告的量。这种接触对哺乳期婴儿的影响尚不清楚。

3。监管措施

基于以上评估，fda修订了所有含有可待因和曲马多的处方药说明书。除2013年限制18岁以下儿童扁桃体和/或腺样体切除术治疗中使用可待因外，增加以下内容:

1)在含有可待因和曲马多的药物说明书中增加禁忌症(最严重的警告)。可待因禁止用于12岁以下儿童的疼痛或咳嗽治疗，曲马多禁止用于12岁以下儿童的疼痛治疗。

2)给曲马多说明书增加新的禁忌症，禁止18岁以下儿童使用本品治疗扁桃体和/或腺样体切除术后疼痛。

3)在可待因和曲马多的药物规格中增加新的警告，不建议肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停或严重肺部疾病可能增加严重呼吸问题风险的12-18岁青少年使用这些药物。

4)由于母乳喂养的婴儿存在严重不良反应的风险，强烈警告母乳喂养的女性不要服用含有可待因或曲马多的药物，可能会导致嗜睡、母乳喂养困难或导致严重的呼吸问题甚至死亡。

美国食品和药物管理局将继续监测这一安全问题，并考虑在一些州对可待因非处方药采取额外的监管措施。Fda正在考虑召开一次咨询委员会会议，讨论给儿童开含可待因的阿片类咳嗽药和感冒药在治疗咳嗽中的作用。

Fda提醒监护人和患者，他们应该阅读处方药瓶上的标签信息，看看它们是否含有可待因或曲马多。也可以问问孩子的保健医生或者药剂师。通过母乳接触可待因或曲马多的婴儿或任何年龄的服用这些药物的儿童应密切监测与呼吸问题有关的症状，如呼吸缓慢或浅呼吸、呼吸困难或噪音、比平时嗜睡、母乳喂养困难或虚弱。如果发现上述症状，立即停药就医。

美国食品和药物管理局提醒医务人员，美国食品和药物管理局只批准成人患者服用曲马多和可待因。对于12岁以下的儿童和18岁以下的青少年，应考虑使用美国食品和药物管理局批准的非处方药或其他处方药来治疗咳嗽和疼痛，尤其是对有遗传因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停或其他呼吸问题的患者。

(原标题:食品药品监督管理局:限制12岁以下儿童使用可待因和曲马多)