【母婴新闻】婴幼儿乳糖不耐受症的研究进展

乳糖是哺乳动物乳尤其是人乳中的主要二糖碳水化合物，占7.2 g/100ml。人体摄入乳糖后，乳糖被肠粘膜上皮细胞绒毛刷缘分泌的乳糖酶分解为单糖，即葡萄糖和半乳糖，被细胞主动转运吸收。它们不仅是婴儿的主要能量来源，也是婴儿大脑发育的必需物质，可以促进脑苷脂和粘多糖的产生，与婴儿出生后的快速生长密切相关。如果乳糖酶缺乏(ld)使小肠不能有效消化摄入的乳糖，称为乳糖酶吸收不良(LM)。如果出现腹痛、腹泻、腹胀等症状，则是乳糖酶不耐受(li)。乳糖不耐受在婴儿腹泻中很常见。乳糖不耐受和牛奶蛋白过敏明显不同，但两者同时存在。婴儿乳糖不耐受有不同的临床表现和不同程度，应引起临床医生和营养专家的广泛重视。为此，本文从以下几个方面阐述了婴儿乳糖不耐症。

1病因学和遗传学研究

乳糖酶缺乏和分类乳糖酶数量或活性低导致乳糖酶缺乏，是乳糖不耐受的主要原因。婴儿乳糖酶缺乏症根据病因可分为以下四种类型:

1.1先天性乳糖酶缺乏

多为常染色体隐性遗传病，可能是乳糖酶基因突变所致。这是一种相对罕见的疾病。这些儿童的小肠活检显示完全或几乎完全没有乳糖酶。这种疾病可以发生在新生儿身上，孩子出生后第一次吃牛奶后可能会出现严重的水样腹泻，容易引起脱水、电解质流失，甚至危及生命。会持续孩子一生，终身避免含乳糖食物。

1.2发育性乳糖酶缺乏

这种类型，也称为相对乳糖酶缺乏，在胎龄小于34周的早产儿中更常见。乳糖酶在正常胎儿肠上皮细胞中的表达始于8周，在孕12周的肠道中检测到乳糖酶。乳糖酶的表达在孕34周达到高峰，出生几个月后开始下降。小于34周的早产儿肠道发育不成熟，乳糖酶活性不足，感染风险高。呕吐、腹胀、胃潴留、排便异常可能是早产儿喂养不耐受的原因之一。大多是暂时性的，乳糖酶活性会随着年龄和肠道成熟而逐渐增加。

1.3继发性乳糖酶缺乏

继发于涉及小肠粘膜或全身性疾病的各种疾病的暂时性乳糖酶缺乏，如胃肠道感染、外科损伤、慢性和持续性腹泻、小肠细菌过度生长、免疫缺陷和营养不良，可导致小肠粘膜上皮细胞刷状缘损伤，并导致继发性ld。它可以发生在任何年龄，尤其是婴儿和幼儿。

1.4主要乳糖酶缺乏症

又称成人乳糖酶缺乏症和乳糖酶不连续症，是临床上最常见的。断奶后乳糖酶活性下降，导致乳糖吸收不良和乳糖不耐受。乳糖酶基因表达下调可在2岁儿童中检测到。世界上约70%的人类乳糖酶活性持续到2 ~ 12岁，然后在出生时自发降低到5% ~ 10%。这种类型的发病率在不同的国家和民族群体中差异很大，欧洲人发病率低，亚洲人和非洲人发病率高，中国人发病率普遍。乳糖酶(lct)的编码基因位于2号染色体(2q21)的长臂上，由50 000个碱基对组成，包含17个外显子。lct活性的持久性与群体中lct基因的多态性有关。2002年，恩纳塔等人发现乳糖酶基因上游的c/t-13910单核苷酸多态性与乳糖酶的持续活性有很好的相关性。2010年，中国报道了22018a位点交换与中国北方乳糖酶持久性的相关性。mattar报告称，g/a-22018单核苷酸多态性位点交换是乳糖酶持久性的更好预测因子。可以说乳糖酶基因多态性在不同民族之间有很大差异。婴儿期表现为隐匿性，随着年龄的增长，乳糖酶活性逐渐降低，临床表现逐渐加重。据报道，中国7-8岁儿童原发性乳糖不耐受的患病率为32.2%，3-5岁儿童的患病率为12.2%。

2病理生理学

乳糖酶由小肠上皮细胞刷缘分泌，将饮食中的乳糖水解为葡萄糖和半乳糖，吸收到血液中。它由小肠上皮细胞主动转运，主要在空肠和回肠吸收。乳糖的消化吸收取决于乳糖酶的数量和活性。乳糖酶缺乏时，小肠不能有效消化摄入的乳糖，称为乳糖吸收不良。如果同时出现临床症状，那就是乳糖不耐受。乳糖吸收不良占所有乳糖酶缺乏患者的12% ~ 30%。只有大约20%的乳糖酶缺乏症患者有乳糖不耐受症状，并且乳糖不耐受症状因人而异。不耐受症状的数量和严重程度与多种因素有关，如小肠粘膜的剩余乳糖酶活性、进入肠道的乳糖量和是否同时摄入其他食物、胃空排泄率、乳糖在肠道内的转运时间、肠道细菌同时发酵乳糖和大肠的能力，临床症状与乳糖酶缺乏的程度不一致。

3临床表现

婴儿乳糖不耐受有不同的原因、临床表现、持续时间和严重程度，具体如下:

3.1胃肠道表现

乳糖酶缺乏或活性低，未被吸收的乳糖留在肠腔内。由于渗透作用，细胞内水分和小分子物质进入肠腔，内容物通透性增加，水分滞留导致渗透性腹泻。儿童大便呈黄色或青绿色，有汤阳或稀糊状，夹有奶块，常有泡沫和酸味，甚至一天10次以上。同时，进入结肠的未被吸收的乳糖被结肠中的细菌发酵成短链脂肪酸和一些气体(氢气、二氧化碳、甲烷等代谢产物)，刺激肠壁，加速肠蠕动，引起腹泻、腹胀、嗳气、恶心、腹痛、绞痛等一系列胃肠道症状。孩子经常在排便前哭闹，排便后好转；因为肠胃胀气，吃了牛奶没有明显的哭的诱因；有时会出现肛门潮红，甚至顽固性尿布皮炎。少数情况下，由于肠道产生的甲烷导致胃肠蠕动减少，部分患者出现便秘而非腹泻。此外，肠粘膜通透性增加，病毒容易侵入体内，增加肠道感染的几率。

3.2引渡的表现

未消化的乳糖进入结肠后，除了细菌分解产生的气体外，还有一些有毒代谢产物(甲酸、乙醛、乙醇、吲哚、短链脂肪酸、肽毒素等。)都是细菌发酵产生的。通过改变细胞间信号传递机制，使患者出现头痛、抑郁、注意力不集中、记忆力减退、口腔溃疡、心律失常、肌肉关节痛、尿频等全身症状。

3.3对钙吸收和骨代谢的影响

乳糖分解成乳酸，促进钙的吸收。如果因为乳糖不耐受而给予低乳糖食物，小肠对钙的吸收利用会降低，特别是时间长了，可能会引起儿童佝偻病、佝偻病、骨质疏松等骨代谢异常。

3.4长期影响

腹泻是婴儿乳糖不耐受最常见和最明显的症状。如果不能早期诊断和治疗，腹泻和乳糖不耐受会互为因果，部分儿童会发展为慢性或持续性腹泻。严重的乳糖不耐受可导致水电解质紊乱、缺钙、缺锌等微量元素、贫血、营养不良、体重偏低、生长迟缓等严重后果，对儿童危害极大。

4婴儿乳糖不耐受的常见临床类型

4.1早产儿发育性腹泻又称“相对乳糖酶缺乏症”，多见于小于34周的早产儿，与乳糖酶活性不足有关，尤其是喂养不耐受的早产儿。

4.2生理性腹泻过去常被称为“生理性腹泻”，大便多(6、7次，甚至10次以上)，但食欲好，体重增加。随着年龄的增长和补充食物的添加，症状消失。临床上发现这些婴儿更换配方奶后腹泻明显减轻，其发病机制尚不清楚。有研究表明与牛奶过敏和乳糖不耐受有关。根据作者的临床经验，

4.3肠炎后腹泻型急性感染性腹泻的发病，无论是细菌感染还是病毒感染，在肠道感染得到控制后仍在继续，以前认为是抗生素耐药或肠道菌群失调所致，但研究表明，这些患者中有1/3 ~ 1/2存在乳糖不耐受。在二糖酶中，乳糖酶成熟最晚，含量最低，最容易受损，修复最慢。需要2 ~ 8周甚至更长时间才能恢复乳糖酶的活性和数量，因此胃肠道感染后肠粘膜上皮细胞刷缘受损，导致乳糖酶缺乏。尤其是轮状病毒感染更容易出现乳糖不耐受。因为小肠绒毛表面的乳糖酶是轮状病毒的“靶酶”，所以暂时性无乳糖饮食可以缩短腹泻时间。

4.4迁延性、慢性腹泻大部分儿童腹泻是由于肠粘膜上皮受损，导致乳糖酶活性下降，肠粘膜刷缘乳糖酶缺乏而导致的迁延性腹泻。乳糖酶缺乏加重腹泻，是腹泻持续的关键因素，两者互为因果。杨海军报告称，患有持续性慢性腹泻的儿童中乳糖不耐受的发生率为73.5%。此类儿童体质虚弱，常伴有佝偻病、营养不良、感冒或饮食不当，常规大便检查未见腹泻。乳糖去除后，腹泻逐渐减少，恢复缓慢。

4.5上消化道疾病、功能性胃肠功能障碍、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、胃肠反流等。通常更可能导致肠道乳糖酶缺乏，进而导致乳糖不耐受。

5乳糖酶缺乏检测方法

5.1临床诊断

观察并记录乳糖的负荷剂量(50g；对于成年人；儿童2.0 g/kg，最大剂量& le40 g)，8小时后胃肠道反应(包括腹泻、腹痛、腹胀或排气增加)，并使用症状反应评分(srs)。但这种方法非特异性、主观性、不敏感，排除了相当一部分乳糖吸收不良但无胃肠道症状的人群。尤其不适用于表情不清，父母描述主观的宝宝。

5.2 空肠粘膜活检及乳糖酶含量测定

该方法被用作直接取小肠粘膜细胞进行活检和酶活性分析的“金标准”。乳糖酶浓度

5.3乳糖快速测定

近年来出现了一种比较新的方法，即通过内镜取小肠上皮粘膜细胞进行乳糖酶快速测定。准确性高，敏感性和特异性分别为95%和100%。但作为一种侵入性检查，婴幼儿操作难度大，不容易被孩子和家长接受。

5.4牛奶葡萄糖耐量试验

5.4.1血糖的测定

服用一定剂量的乳糖后，在15、30、45、60和120分钟测量血糖浓度。如果血糖高于基础值

5.4.2血液半乳糖的测定

乳糖被乳糖酶水解成葡萄糖和半乳糖，然后被吸收到血液中。肝脏迅速将半乳糖代谢成葡萄糖。乙醇可以增加肝脏对nadh的合成，从而抑制半乳糖向葡萄糖的转化，增加血液中半乳糖的浓度。乳糖酶缺乏时，血液中半乳糖浓度的降低可以间接反映乳糖酶活性。乙醇牛奶葡萄糖耐量试验:成人口服500 mg/kg乙醇，儿童口服150 mg/kg，40 min后给予乳糖负荷剂量，如果半乳糖浓度为

5.4.3尿液中半乳糖的测定

原理是乳糖酶将乳糖分解成葡萄糖和半乳糖，由小肠吸收。人体内半乳糖的唯一来源是乳糖，80%没有代谢的半乳糖是从尿液中排出的，尿液中半乳糖的浓度是血液中的10倍左右。因此，尿液中半乳糖的检测可以间接反映乳糖的消化吸收情况。检测方法:儿童尿液排泄后服用10 ml/kg母乳或含乳糖制品，喝牛奶后收集尿液进行检测。国外早在1969年就测定了尿半乳糖。在比较了各种测量方法后，arola等人认为这种方法是测量li的最佳方法，特异性在96%以上，灵敏度在81%以上，无创，简单，易于接受。与氢呼气试验相比，诊断ld的特异性和敏感性与氢呼气试验相似。国外临床应用已有40多年，国内尚未广泛应用。由于其价格低廉、标本易得、无创、简单、快速、安全、准确的实验，特别是在儿童乳糖不耐受的检测中，应逐步在临床上得到认可和应用。尤其适用于基层医疗单位的疾病初筛和监测。苏等报道，尿乳糖测定更适合于新生儿乳糖不耐受的非感染性腹泻。

5.4.4粪便中乳糖的测定

粪便中残留乳糖的测定。醋酸铅-氢氧化氨法和班克罗夫特试剂法在我国应用广泛。这种方法测定粪便中的还原糖，受饮食影响较大，有一定的假阳性。此外，这种方法是主观的，因为它是通过沉淀的量和颜色来判断结果的。离开大便时，必须直接排入不吸潮的容器，新生儿很难使用。

5.4.5粪便ph值的测定

未消化的乳糖在结肠内发酵产生短链脂肪酸，使大便呈酸性，大便ph值为

5.5氢气呼吸测试

人体组织和细胞不产生氢气，呼气中氢气的唯一来源是肠道细菌对碳水化合物的糖酵解。当乳糖酶的表达水平或活性较低时，肠道细菌发酵未消化的乳糖产生氢气。氢气很容易被肠粘膜吸收到血液中，然后被肺呼出，所以此时可以进行定量检测。正常人排出的氢气很少或没有，乳糖不耐受的成年人在给予一定量的乳糖后1、2、3、4小时测量呼出空气中的氢气浓度。如果4小时内呼出空气中的氢含量高于基础值>:20 ppm(10-6)，表明乳糖酶缺乏。该方法简单、无创、灵敏、特异，已成为研究乳糖酶缺乏症最广泛使用的方法。然而，大约2%的人口没有产生氢气，睡眠、吸烟、情绪变化、测试前的饮食和抗生素使用都影响了测试结果。

因为宝宝哭闹，换气过度，快不够，肠道内细菌分解乳糖的能力弱，容易出现假阴性结果。而且检查时间长，不适合合作。同时，大量的乳糖是婴儿无法忍受的。

5.6 c/t-13190基因检测

基因诊断是判断乳糖酶缺乏或乳糖酶持续存在的新方法。其优点是只取静脉血，相对简单，无创，不会诱发症状。然而，它不能检测所有的单核苷酸多态性。目前对c/t13910和g/a22018的突变研究较多，但由于不能解释所有的乳糖不耐受，仍有未被发现的遗传机制突变位点，所以准确率不高，多用于基因研究，临床应用不多。

6鉴别诊断

注意与牛奶过敏的鉴别。不含乳糖和乳蛋白的豆奶或奶粉可以缓解乳糖不耐受和牛奶过敏的症状，这两种症状很难区分。但后者多有湿疹、家族过敏史等过敏表现，外周血嗜酸性粒细胞增多，可用于鉴别。必要时可测定牛奶过敏原。同时要警惕，牛奶过敏的孩子更容易出现乳糖不耐受。据报道，牛奶过敏中乳糖不耐受超过20%。

7治疗

乳糖不耐受治疗的目的是缓解症状，防止乳糖不耐受继发于乳糖限制后钙吸收减少和骨病。

7.1饮食疗法

对于严重乳糖不耐受的患者，应根据病情程度采用无乳糖配方奶粉、低乳糖饮食或调整饮食。乳糖改善钙吸收，而无乳糖饮食导致钙吸收减少，影响骨代谢，骨折，骨质疏松。钙平衡还影响蛋白质摄入、维生素D和盐的吸收等。因此，饮食治疗时应注意补充钙、磷和维生素D。Grenov等人《美国社会儿科实践指南》指出:在发达国家，即使儿童患有急性胃肠炎，乳糖也能被消化吸收，因此无乳糖奶粉或低乳糖奶粉对标准奶粉并无益处，但严重营养不良儿童常用配方奶粉会加重腹泻，无乳糖配方奶粉有利于病情的恢复。所有病例均可继续母乳喂养。调整饮食习惯，用发酵乳代替鲜奶，尤其是酸奶(已经水解成葡萄糖和半乳糖)；和其他固体食物一起吃可以延缓肠道排泄空.

7.2药物治疗

乳糖酶广泛存在于植物、细菌、真菌和哺乳动物(尤其是婴儿)的肠道中。是目前治疗乳糖不耐受的理想方法，疗效确切，无不良反应。儿童不需要改变原有的饮食结构，从而保证婴幼儿从母乳中获得抗体等有益成分。但乳糖酶的作用受多种因素影响，如乳糖用量、酶含量、消化道内酶活性时间、食物对胃肠蠕动的刺激、胃内ph值、胆汁酸盐浓度等。，成本高，限制了乳糖酶的发展。

7.3益生菌的应用

益生菌主要包括一组乳酸菌(双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌)和肠球菌、类杆菌等其他菌株，以活菌的形式补充，通过促进肠道微生物平衡对宿主产生有益作用。益生菌改善乳糖不耐症的机理总结如下:活菌中含有β；-半乳糖苷酶能消化乳糖；延迟胃排泄空率和减慢肠转运时间；改善肠道代谢环境。

7.4基因治疗

利用基因工程技术生产乳糖酶；基因治疗从根本上解决了乳糖酶缺乏的问题，尤其是先天性乳糖酶缺乏。

8 Outlook

综上所述，乳糖不耐受已经涉及到儿童和成人的健康问题，尤其是与婴儿腹泻有关的问题。需要提高对婴儿乳糖不耐受的具体临床表现的认识。有必要探索适合婴儿乳糖不耐受的诊断方法。尿液中半乳糖的测定方法简便、快速、安全、准确，特别适合基层医疗单位对该病的初筛。需要进一步明确标准化和准确的治疗方法和机制。

来源:国际儿科杂志，2018，45(3): 239-242，247。